Hızır Reis 1520-1525 arasında Avrupa'nın Akdeniz kıyılarını vurarak büyük ganimetler elde etti. 1525'te Cezayir'i yeniden ele geçirdi. Ertesi yıl Jijel'e baskın düzenleyen Cenevizli Amiral Andrea Doria'yı yenilgiye uğrattı. I. Süleyman'ın Alman seferi sırasında Andrea Doria'nın Mora kıyılarına saldırması Osmanlıları güç duruma düşürdü. Bunun üzerine Kanuni, Hızır Reis'i İstanbul'a çağırdı ve 1533'te "Hayreddin" adını verdiği Hızır Reis'i Osmanlı donanmasının başına (kaptan-ı derya) atadı.
Hayreddin Paşa 1534'te Akdeniz'e açıldı ve İtalya kıyılarına seferler düzenleyip Tunus'u ele geçirdi. Ancak Andrea Doria komutasındaki Haçlı donanması karşısında ertesi yıl Tunus'u bırakmak zorunda kaldı ve İstanbul'a döndü. 1536'da daha güçlü bir donanmayla yeniden Akdeniz'e açılan Barbaros, İtalya kıyılarını vurdu ve Ege Denizi'ndeki Venedik adalarını Osmanlı topraklarına kattı.
