Osmanlıların Akdeniz’deki denetiminin artması üzerine, Papalık, Venedik, Ceneviz, Malta, İspanya ve Portekiz gemilerinden oluşan bir "Haçlı donanması" kuruldu ve başına Andrea Doria getirildi. Osmanlı donanması ile Haçlı donanması 1538'de Arta Körfezi önlerinde karşılaştı. Haçlıların 600'den fazla gemisi vardı. Bunun 308'i harp teknesi olup, 120'si en büyük oturak gemileriydi. Haçlılar donanmaya on binlerce forsadan başka 60 bin asker bindirmişlerdi. Hayrettin Paşa komutasında ise 122 kadırga ve forsalar dışında 20 bin askeri vardı. Toplamı 80 bin kişiyi bulan bir deniz savaşı daha önce hiç görülmemişti. Savaş sonucunda haçlı donanması 128 gemisini kaybetmiş, 29'u da Osmanlı denizcileri tarafında ele geçirilmişti. Hayrettin Paşa hiçbir gemisini kaybetmezken 400 yüz kadar leventi şehit olmuştu. Hayreddin Paşa, tarihe Preveze Deniz Savaşı olarak geçen savaşın mutlak galibiyetini Osmanlı devletine kazandıran Kaptanı Derya olarak adını tarihe yazdıracaktı. Bu zafer Osmanlı Devleti’nin Akdeniz'deki egemenliğini pekiştirdi.
Barbaros Hayreddin Paşa komutasındaki Osmanlı donanması 1543'te Fransa, Toulon limanında. Matrakçı Nasuh'un eseri.
Kutsal Roma-Cermen İmparatoru Şarlken, Preveze’nin öcünü almak için 1541'de Cezayir'e saldırdıysa da başarılı olamadı. Bu arada Fransa Kralı I. François, Şarlken'e karşı Osmanlılardan yardım isteyince, Kanuni Barbaros’u Fransa’nın Akdeniz kıyılarına gönderdi. Barbaros, Toulon'da Fransız donanmasıyla birleşerek 1543'te Nice'i aldı. Ertesi yıl İstanbul’a dönen Barbaros Hayreddin Paşa, 4 Temmuz 1546’da burada öldü, Beşiktaş'taki türbesine defnedildi.
